Die Optimierung des Menschen

Was wurde aus den CRISPR-Babys?

Es wird Zeit, mal wieder an die „CRISPR-Babys“ des He Jiankui zu erinnern.
Was war das noch?
Irgendwas mit Gentechnik und HIV und ein ethischer Skandal?
Heute sind die drei Mädchen sechs Jahre alt.
Was wurde aus ihnen?
Leben sie überhaupt noch?
War die Gentherapie erfolgreich?
Was wurde wirklich an ihnen verändert?
Wurden sie möglicherweise genetisch „optimiert“?
Das Interesse der Öffentlichkeit und der Medien ist (fast) vollständig erloschen.
Dabei handelt es sich nicht nur um einen Tabubruch, es geht möglicherweise um eine fundamentale gesellschaftliche Frage: kann man, darf man oder soll man Menschen genetisch optimieren?

Die CRISPR-Revolution

Anwendungen der „Genschere“ CRISPR-Cas haben in kürzester Zeit zu bemerkenswerten Erfolgen geführt: erstmals konnten Krankheiten wie Sichelzellanämie und Thalassämie tatsächlich geheilt werden (nicht die Symptome, sondern die Ursache der Krankheit wurde behandelt). Ebenso konnten Nahrungsmittelpflanzen mit gesundheitsfördernden Inhaltsstoffen und Resistenzen gegen Schädlinge gezüchtet werden. 
Gentechnik an Pflanzen stößt in Europa, besonders in Deutschland, auf massive Ablehnung.
Bei Menschen ist die Gentherapie zur Heilung von Krankheiten weitgehend akzeptiert, solange man nicht in die Keimbahn eingreift.
Wird beim Menschen auch versucht, ihn zu „optimieren“, ihn klüger, leistungsfähiger, gesünder, stärker, schöner zu machen? In Science Fiction Filmen wird das thematisiert – aber gibt es das im wirklichen Leben?
Es gibt Hinweise darauf, dass es versucht wird und das soll im folgenden Artikel diskutiert werden. 

Die HIV-resistenten Babys des He Jiankui

2018 hat der chinesische Wissenschaftler He Jiankui in einem weltweit heftig kritisierten Experiment die ersten gentechnisch veränderten Menschen geschaffen. Dabei wurde eine Mutation in das CCR5-Gen eingeführt, das eine Rolle im Immunsystem spielt und gleichzeitig als „Eingangspforte“ für das HI-Virus dient. Der Eingriff wurde an befruchteten Eizellen vorgenommen, d.h. die Kinder sind auch in der Keimbahn betroffen und würden die genetische Veränderung an ihre Nachkommen vererben. Ziel des Eingriffs war (angeblich) die Kinder vor einer Infektion mit HIV zu schützen. Ich halte diese Begründung für zweifelhaft:

• Die Durchseuchung mit HIV ist in China relativ hoch, dennoch ist das Risiko einer Ansteckung gering.
• Durch die gentechnische Veränderung entsteht nur ein unvollständiger Schutz vor einer Ansteckung durch HIV.
• Es gibt inzwischen gute medikamentöse Behandlungen, die den Patienten ein (fast) normales Leben ermöglichen.
• Der Eingriff hat Nachteile wie z.B. eine höhere Ansteckungsgefahr durch Flavi-Viren. Dieses Risiko ist m.E. zwar gering, muss aber gegen die potenziellen Vorteile abgewogen werden.
• Die potenziellen Vorteile des Eingriffs (HIV-Resistenz) stehen in keinem Verhältnis zu den technischen Risiken.

Aus westlicher Sicht wurde die Arbeit von He Jiankui auf zwei Argumentationslinien streng verurteilt:
1. Die Arbeiten sind ethisch nicht akzeptabel. Die Technologie ist nicht ausreichend erforscht und sicher für Anwendungen am Menschen. (Allerdings sind somatische Eingriffe inzwischen zugelassen.) Die Aufklärung der Patienten bzw. der Eltern wurde nicht ausreichend durchgeführt.
2. Technisch hat das Experiment nicht wie vorgesehen funktioniert.
In einem der Kinder wurde nur eine Kopie des CCR5-Gens editiert (heterozygot), im anderen (wie gewünscht) beide (homozygot).
Die Editierung hat nicht exakt so stattgefunden, wie beabsichtigt. Der Effekt ist wahrscheinlich schon gegeben – aber man weiss es nicht sicher.
Zumindest eines der Kinder ist eine Chimäre, d.h. es enthält editierte und nicht editierte Zellen (s.u.).
Es gibt wahrscheinlich off-target Effekte, d.h. es wurde weitere Positionen im Genom editiert. Welche Auswirkungen das hat, weiss man nicht. Unter diesen Umständen hätten die Embryonen nicht implantiert werden dürfen.
Zusammengefasst in diesem Video (englisch)

Und was ist nun mit den Kindern?

Bei der Geburt hieß es, die Kinder seien gesund und auch spätere Auskünfte sagten, „es geht ihnen gut“. Wie zuverlässig diese Aussagen sind, weiss man nicht.

In den letzten Jahren sind nur selten Berichte zu den Kindern Nana, Lulu und Amy erschienen. (Amy, das etwas später geborene dritte Kind, wird meist gar nicht erwähnt). Alle diese Berichte sind äußerst nichtssagend: den Kindern gehe es gut, sie leben bei Ihren Eltern, sie werden jährlich einer Routineuntersuchung unterzogen, man wolle ihr Privatleben nicht in die Öffentlichkeit zerren. Es wird das Problem genannt, dass keine Krankenversicherung das Risiko für die Kinder tragen will.

Eine gewisse Ausnahme macht das Interview von M. Sander mit He Jiankui in der NZZ vom Januar 2023: „He Jiankui erschuf drei genmanipulierte Babys – jetzt bricht er sein Schweigen“. Allerdings bricht He Jiankui darin nicht sein Schweigen – er schweigt nur etwas lauter und verweigert die Auskunft auf Fragen wie „Waren Sie wirklich im Gefängnis?“ und „Leben die Kinder noch oder wurden sie getötet?“. Es ist recht offensichtlich, dass von der chinesischen Regierung eine Nachrichtensperre verordnet wurde.

Wie geht man mit so fragwürdiger Forschung um?

Menschliche Eizellen mit CRISPR-Cas zu editieren, erfordert ein Team von mindestens 20, eher 50 oder mehr Experten aus verschiedenen Disziplinen (Humangenetiker, Zellbiologen, Molekularbiologen, Juristen, Gynäkologen, usw.). Es ist sehr unwahrscheinlich, dass niemand das Ziel und die Methodik des Experiments kannte. Hinzu kommen etliche westliche Wissenschaftler, die mehr oder weniger gut über die Experimente informiert waren – viel sagen die dazu auch nicht.
Meines Wissens wurden außer He Jiankui nur zwei weitere Mitarbeiter vor Gericht gestellt bzw. verurteilt.
Es ist kaum glaubwürdig, dass die chinesischen Behörden nichts von dem Experiment wussten. He Jiankui gehörte zu einem kleinen Kreis junger Wissenschaftler die besonders von der Regierung gefördert wurden.
Erst nachdem die weltweite Kritik laut wurde, distanzierte sich die chinesische Regierung von He Jiankui und bezeichnete seine Arbeit als ethisch inakzeptabel. Ob er sich selbst eines ethischen Tabubruchs bewusst ist, bezweifle ich.

Was sind die ethischen und die technischen Probleme?

In den meisten westlichen Ländern sind gentechnische Veränderungen in der menschlichen Keimbahn aus ethischen Gründen verboten. In manchen Fällen wird ergänzt, dass die Technik (noch) nicht genügend ausgereift ist. Selbst der deutsche Ethikrat verzichtet auf ein kategorisches Verbot und möchte nicht ausschließen, dass zu einem späteren Zeitpunkt Eingriffe in die Keimbahn bei besonders schweren Krankheiten möglich wären. Eingriffe zur „Optimierung“ von Menschen sind allerdings ausgeschlossen.

Das wesentliche ethische Argument ist, dass ein Embryo keine Zustimmung zu dem Eingriff geben kann. Die Genomeditierung hat nicht nur Folgen für das Individuum sondern auch für seine Nachkommen.

Technisch gibt es mehrere bisher nicht ausreichend gelöste Probleme, die Kiran Musunuru in seinem Buch „The CRISPR Generation“ (BookBaby, 2019, ISBN-10: ‎ 1543986374, ISBN-13: ‎ 978-1543986372) ausführlich beschrieben hat:

• Bei der Editierung können sogenannte „off-target Effekte“ auftreten. Ungewollt kann die DNA auch an anderen Stellen geschnitten und verändert werden. Off-target Effekte sind selten, aber ihre Auswirkungen sind nicht absehbar.
• Auch bei der Editierung am vorgesehenen Ziel können Fehler auftreten. In Tierversuchen und in der Pflanzenzüchtung wird das überprüft und falsche Editierungen werden verworfen. Bei menschlichen Embryonen ist das hoch problematisch.
• In vielen Fällen ist es erwünscht, sowohl die mütterliche als auch die väterliche Kopie eines Gens zu editieren. Das ist nicht immer gegeben. In Tierversuchen und in der Pflanzenzüchtung wird das überprüft und unvollständige Editierungen werden verworfen. Bei menschlichen Embryonen ist das hoch problematisch.
• Es können sogenannte „Mosaike“ entstehen. Die Editierungsmaschinerie könnte erst im 2-, 4- oder 8-Zellstadium wirksam werden (oder später). Der Embryo besteht dann aus editierten und nicht editierten Zellen. Ebenso können off-target Effekte erst in späteren Embryonalstadien auftreten. Das kann nicht überprüft werden! Man kann einzelne Zellen von einem Embryo entnehmen und die DNA analysieren. Damit weiss man jedoch nicht, was in den anderen Zellen passiert ist.
  Andererseits: Mutationen treten, auch ohne gentechnische Eingriffe, immer auf – auch während der Embryoentwicklung. Der menschliche Körper ist immer ein Mosaik aus Zellen mit geringfügigen genetischen Unterschieden. Welche Auswirkungen das auf die Gesundheit hat, ist nicht vorhersehbar.

Was ist schief gegangen und was sagen die Medien?

In dem Experiment von He Jiankui sind sehr wahrscheinlich alle diese Probleme aufgetreten. Embryonen mit fehlerhafter Editierung hätten nicht in die Gebärmutter implantiert werden dürfen. Bei anderen Fehlern wie off-target Effekte und Mosaikbildung wäre eine umfassendere Analyse erforderlich gewesen – obwohl man nie alle Fehler ausschließen kann. Die Kinder wurden erzeugt. Sie nach der Geburt zu töten, weil das Experiment ethisch nicht akzeptabel war, ist ethisch natürlich nicht akzeptabel. Man kann aber nicht ausschließen, dass das bereits passiert ist.
Aber ist es akzeptabel, die existierenden Ergebnisse des Experiments aus ethischen Gründen nicht auszuwerten? Wenn die Kinder noch leben, kann das sensibel und ohne besondere Einschränkungen in der Lebensqualität durchgeführt werden: regelmäßige, ausführliche Gesundheitschecks und molekularbiologische Untersuchungen an Blutproben und selbst kleineren Gewebeproben wären m.E. zumutbar. Ich bin sicher, dass dies und mehr getan wird und man sich in China nicht auf „jährliche Routineuntersuchungen“ beschränkt.

Das Desinteresse der westlichen Medien an der Geschichte ist bemerkenswert. Nachdem der Hype um die ethischen Verfehlungen des He Jiankui vorbei war, interessiert sich niemand mehr dafür – oder es werden nicht die wesentlichen Fragen gestellt. Ebenfalls in der NZZ heißt es „… jetzt will der verantwortliche Forscher endlich seine Studien veröffentlichen.“
Das ist nicht ganz richtig. He wollte die Arbeiten sofort veröffentlichen. Mehrere Journale hatten das aber abgelehnt, weil ethische Standards nicht eingehalten wurden – und die renommierten wissenschaftlichen Journale lehnen es nach wie vor ab. Er solle die Daten auf seiner Webseite publizieren. Einer Webseite, die beliebig vom Staat zensiert und abgeschaltet werden kann?
Trotz aller ethischer Einwände, die Ergebnisse sind m.E. von einer Wichtigkeit und Brisanz (s.u.), die bisher völlig unterschätzt wird. Sie müssen offiziell zugänglich gemacht werden – inklusive der Daten, die von der Geburt bis heute gesammelt wurden. Für die großen Wissenschaftsjournale wäre es kein Problem, sich in einem Vorspann von dem ethischen Prozedere zu distanzieren, den Artikel wegen seiner weltweitem Bedeutung, aber trotzdem zu publizieren.
Wäre das Experiment von He Jiankui katastrophal gescheitert (die Kinder hätten schwere gesundheitliche Schäden oder wären bereits gestorben), so könnte das zumindest zeitweilig dazu führen, dass eine „Denkpause“ eingelegt wird.
Die Ergebnisse einfach zu ignorieren und „unter den Teppich zu kehren“ ist ethisch und wissenschaftlich kontraproduktiv.

Warum sollte es ein großes öffentliches Interesse geben?

Das CCR5 Gen codiert für einen Rezeptor, der eine Rolle im Immunsystem spielt und gleichzeitig die Eingangspforte für HIV ist. Eine Mutation in CCR5 bewirkt eine partielle Resistenz gegen das Virus.
In der Genetik ist es kein Geheimnis, dass ein einzelnes Gen Auswirkungen auf sehr verschiedene Eigenschaften haben kann. Seit 1998 weiss man, dass CCR5 an Signalwegen in Nervenzellen beteiligt ist. 2016 publizierte die Gruppe von Alcino Silva, dass die Mutation von CCR5 zu deutlich verbesserten cognitiven Leistungen in Mäusen führt. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27996938/ . Im Februar 2019 schrieb Antonio Regalado im MIT Technology Review, dass He Jiankui unbeabsichtigt das Gehirn der Zwillinge Nana und Lulu „optimiert“ haben könnte. Warum „unbeabsichtigt“? Warum sollte He die Publikation von Silva nicht kennen? Sie wurde in eLife, einem sehr bekannten Journal veröffentlicht und bereits vorher gab es genügend Hinweise auf eine Funktion von CCR5 in Neuronen. Neben einem besseren Gedächtnis bewirkt die Mutation eine bessere Regeneration verletzter Nervenbahnen und eine schnellere, bessere Erholung von Schlaganfall.
War möglicherweise nicht die Resistenz gegen HIV, sondern eine Verbesserung der cognitiven Leistungen die Motivation für das Experiment? Dazu hatte ich bereits im Januar 2020 in einem Interview mit 1E9 Vermutungen angestellt.

Aus dem Wenigen, was (meist etwas vernebelt) an die Öffentlichkeit durchdringt ist zu schließen, dass ähnliche Experimente in verschiedenen Ländern verfolgt werden. Unsere westlichen ethischen Standards werden das nicht verhindern können. Wäre es nicht eine Aufgabe des investigativen Journalismus hartnäckig nachzufragen oder zumindest die Problematik deutlicher öffentlich zu nennen?
In Russland kündigte Denis Rebrikov an, dass er „aus ethischen Gründen“ von seinen Versuchen, erbliche Taubheit durch Keimbahneditierung zu heilen, Abstand nimmt. Stattdessen beschäftige er sich jetzt mit AIDS Prävention durch Editierung von CCR5 – das gleiche Experiment, das He Jiankui durchgeführt hat – natürlich unter Beachtung aller ethischer Regeln.

Hui Yang, ein Wissenschaftler an der Peking University, trat als starker Kritiker von He Jiankui hervor und verurteilte vehement dessen ethisch inakzeptable Experimente. Später kündigte er an, CCR5 in menschlichen Embryonen zu editieren – mit staatlicher Genehmigung und „ethisch einwandfrei“. 

„Intelligenzgene“

Egal ob He Jiankui nun wusste, was er tat, spätestens heute weiss man es. Wenn die Kinder noch leben, wird man in China heute auch wissen, ob das Ziel (beabsichtigt oder nicht) erreicht wurde. Gedächtnistests kann man lange vor dem sechsten Lebensjahr durchführen.
Im Internet findet man mühelos Listen von Genen, die vermutlich oder nachweislich einen Beitrag zur „Intelligenz“ leisten (wie auch immer man „Intelligenz“ definieren möchte). CCR5 gehört zu den am besten analysierten Genen dieser Gruppe.

Sechs von etwa 1000 Genen, die einen Beitrag zu „Intelligenz“ leisten.
Bei den Genen RIMS1 und NLGN3 ist ein einziges Nukleotid verändert, daraus folgt die Veränderung einer einzigen Aminosäure.
Bei GRIN2B und NR2B ist die Genregulation verändert, es wird mehr Protein als normal produziert.
Bei PDE4B wird weniger als normal produziert.
Bei CCR5 fehlt ein ganzer Abschnitt des Gens – das Protein ist (vermutlich) nicht mehr funktionsfähig. Resistenz gegen HIV, Pocken und Pest tritt nur auf, wenn väterliche und mütterliche Version des Gens mutiert sind.

He Jiankui hat nicht nur die erste Keimbahneditierung beim Menschen vorgenommen, er hat (beabsichtigt oder nicht) das erste Experiment zur genetischen Optimierung durchgeführt. Dabei sind fast alle Fehler aufgetreten, die man sich vorstellen kann. Schenkt man den Berichten aus China Glauben, so sind die Kinder trotzdem gesund und es geht ihnen gut.
Wenn das stimmt, dann sind die Pforten für „genetische Optimierung“ weit geöffnet. 2017 warnte Wladimir Putin die Welt, dass russische Wissenschaftler kurz davor seien, „superhuman soldiers“ zu produzieren, die schlimmer als eine Atombombe seien (19. Weltjugend-Festival in Sotchi. Sollen wir das auch ignorieren?

Autor: Wolfgang Nellen, BioWissKomm. Der Artikel stellt die persönliche Meinung des Autors dar.
Bild „Superhuman soldier“ mit Midjourney erstellt.